POTENCIALIZAÇÃO DE FÁRMACOS PARA DOENÇAS NEGLIGENCIADAS ATRAVÉS DA COMPLEXAÇÃO COM RUTÊNIO(II): UMA ABORDAGEM DE SIMULAÇÃO COMPUTACIONAL

POTENCIALIZAÇÃO DE FÁRMACOS PARA DOENÇAS NEGLIGENCIADAS ATRAVÉS DA COMPLEXAÇÃO COM RUTÊNIO(II): UMA ABORDAGEM DE SIMULAÇÃO COMPUTACIONAL

• Autor
• Erica Martins Duarte
• Co-autores
• Gabriel da Silva Araujo , Larissa Victória Santos Da Silva , Florêncio Sousa Gouveia Júnior
• Resumo

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  Introdução: As doenças infecciosas negligenciadas (DINs), como a tuberculose, a toxoplasmose e a doença de Chagas, constituem um dos maiores desafios da saúde global. Juntas, elas são responsáveis por uma elevada carga de morbidade e mortalidade, afetando bilhões de pessoas e perpetuando ciclos de pobreza em comunidades vulneráveis.¹ Considerando as atuais dificuldades no tratamento dessas DINs, a busca por estratégias inovadoras para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos mais seguros e eficazes é uma prioridade científica urgente. Neste cenário, a química medicinal bioinorgânica, que explora o uso de íons metálicos no desenho de fármacos, emerge como uma fronteira promissora. Dentre os metais de transição estudados, o rutênio tem recebido destaque excepcional como um candidato para o desenvolvimento de metalofármacos.² Complexos de coordenação de rutênio exibem uma combinação única de propriedades físico-químicas favoráveis, incluindo uma toxicidade sistêmica consideravelmente baixa, e uma química de coordenação versátil que permite a modulação precisa de sua reatividade, estabilidade e lipofilicidade. Objetivo: Diante disso, este trabalho teve como objetivo avaliar, por meio de simulações computacionais, o potencial terapêutico aprimorado dos fármacos pirazinamida, pirimetamina e benzonidazol, utilizados no tratamento de DINs, após sua coordenação a um centro metálico de rutênio, especificamente ao sistema cis-[RuCl(bipiridina)₂(fármaco)]²⁺. Metodologia: Para investigar essa hipótese, foram empregadas metodologias de química computacional. As estruturas tridimensionais dos fármacos livres e de seus respectivos complexos de rutênio foram otimizadas geometricamente utilizando o software Gaussian9, a fim de obter suas conformações de menor energia. Subsequentemente, foram realizados estudos de docagem molecular com o código AutoDock4 para predizer a afinidade de ligação desses compostos a alvos terapêuticos relevantes.³ Os alvos selecionados foram: a aspartato descarboxilase de Micobacterium tuberculosis (PDB ID: 6oz9) para a pirazinamida, a di-hidrofolato redutase-timidilato sintase de Toxoplasma gondii (PDB ID: 7fgy) para a pirimetamina, e a Partícula do Nucleossoma de Trypanosoma brucei (PDB ID: 8com) para o benzonidazol. Resultados e Discussão: Os resultados das simulações de docking, expressos em energia de afinidade de ligação (?G_lig?), demonstraram uma melhora notável para todos os compostos após a complexação. A pirazinamida livre apresentou ?G_lig de -4,74 kcal/mol, enquanto seu complexo de rutênio atingiu -7,76 kcal/mol. O benzonidazol, por sua vez, passou de -6,77 kcal/mol (livre) para -11,18 kcal/mol (complexado). De forma ainda mais expressiva, a pirimetamina exibiu um aumento na afinidade de -7,53 kcal/mol para -12,22 kcal/mol após a coordenação ao centro metálico. O aumento substancial e consistente nos valores de energia de afinidade para os três sistemas sugere que a porção cis-[RuCl(bipiridina)₂(fármaco)]²⁺ promove interações intermoleculares mais favoráveis e estáveis com os sítios ativos dos alvos biológicos. Considerações finais: Esses resultados in silico indicam que a complexação com rutênio é uma abordagem promissora para potencializar a atividade dos fármacos estudados contra tuberculose, toxoplasmose e doença de Chagas. Os complexos de coordenação aqui propostos representam candidatos promissores para a síntese e subsequente validação experimental através de ensaios in vitro e in vivo, abrindo novas perspectivas para o desenvolvimento de metalofármacos mais eficazes no combate a doenças negligenciadas.

   

• Palavras-chave
• Rutênio, docking, doenças negligenciadas, complexos de coordenação
• Modalidade
• Pôster
• Área Temática
• Produtos Naturais, Farmacológicos e Cosméticos

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