Evidências científicas indicam que o SARS-CoV-2 afeta o sistema cardiovascular, levando a resultados clínicos insatisfatórios. No entanto, os mecanismos fisiopatológicos subjacentes às disfunções vasculares, alterações hemodinâmicas associadas e letalidade não são compreendidos. Assim, pretendemos investigar os mecanismos envolvidos na disfunção vascular induzida pela infecção pelos betacoronavírus MHV-3 e SARS-Cov-2. Camundongos C57BL/6, iNOS-/- , gp91phox-/- e TNFR1-/- do tipo selvagem foram infectados com MHV-3 e camundongos transgênicos K18-hACE2 com SARS-CoV-2, por instilação nasal. A aorta torácica, a artéria mesentérica e a veia cava inferior foram utilizadas para experimentos de reatividade vascular. A imunofluorescência foi usada para estudar a expressão de proteínas-alvo associadas à inflamação e dano tecidual. A pletismografia em spray e o Doppler foram usados para avaliar a pressão arterial sistólica (PAS) e o fluxo, respectivamente. A quantificação da produção de óxido nítrico (NO) e espécies reativas de oxigênio (ROS) foi realizada usando sondas fluorescentes (DAF e DHE, respectivamente). O ELISA foi usado para avaliar a produção de citocinas inflamatórias. As curvas de sobrevida foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier. Em camundongos selvagens, a infecção por MHV3 induziu uma diminuição na resposta contrátil à fenilefrina na aorta e na veia cava, que foi associada à diminuição da pressão arterial e do fluxo sanguíneo e à morte. Por outro lado, a contratilidade nas artérias mesentéricas de resistência foi aumentada. Na aorta, a remoção do endotélio, inibição farmacológica da sintase do óxido nítrico induzível (iNOS) com 1400w, deleção genética da iNOS (iNOS-/- ) e eliminação do NO com carboxi-PTIO normalizaram a resposta contrátil. A resposta relaxante dependente do endotélio à acetilcolina na aorta foi diminuída pela infecção por MHV-3. A eliminação de ânions superóxido com tiron e deleção genética da subunidade gp91phox da NADPH oxidase (gp91phox-/- ) restaurou a vasodilatação. A instilação nasal de MHV-3 resultou em infecção direta da aorta, e a produção de TNF foi aumentada tanto no plasma quanto no tecido vascular. As expressões de iNOS e NF-kB, e a produção basal de NO e ROS, foram aumentadas na infecção por MHV-3 e SARS-CoV-2. A infecção por MHV-3 de animais TNFR1-/- preveniu disfunções vasculares, alterações hemodinâmicas, as expressões de iNOS e NF-kB e a produção basal de NO e ROS, e a morte foram aumentadas por infecção por MHV-3 e SARS-CoV-2. Em conclusão, a infecção pulmonar por beta coronavírus desencadeia uma diminuição aguda dependente do endotélio na contratilidade em grandes artérias e veias, o que leva à insuficiência circulatória e à morte por um mecanismo dependente de TNF/NF-?B/iNOS. A infecção por coronavírus beta também induz o estresse oxidativo associado à diminuição do relaxamento vascular dependente do endotélio via TNF/gp91phox/superóxido. O último mecanismo é uma característica fisiopatológica comum das principais comorbidades associadas à COVID-19 e pode explicar muitas das manifestações clínicas das condições pós-COVID. Palavras-chave: COVID-19, MHV-3, SARS-CoV-2, disfunção vascular, TNF/NF-?B/iNOS, estresse oxidativo.
Comissão Organizadora
Gustavo Carvalho
Luiza Malacco
Eliana Hiromi Akamine
Profª Drª Luciana Venturini Rossoni
Ana Paula Couto Davel
José Wilson do Nascimento Corrêa
GIULIA ALESSANDRA WIGGERS
Alice Valença Araújo
Comissão Científica
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