A IMPORTÂNCIA DA TRIAGEM NEONATAL PARA O DIAGNÓSTICO DE FENILCETONÚRIA NO BRASIL

A IMPORTÂNCIA DA TRIAGEM NEONATAL PARA O DIAGNÓSTICO DE FENILCETONÚRIA NO BRASIL

• Autor
• Milena da Costa Cruz
• Co-autores
• Palloma de Rezende Correa da Silva , Viviane Virgínia Araujo de Oliveira , Carolina Crespo Istoe , Livia Mattos Martins
• Resumo

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  A IMPORTÂNCIA DA TRIAGEM NEONATAL PARA O DIAGNÓSTICO DE FENILCETONÚRIA NO BRASIL

   

  INTRODUÇÃO

   

  A Fenilcetonúria foi descoberta em 1934 quando um casal norueguês concebeu filhos supostamente normais - de acordo com o conceito empregado pela medicina - entretanto as crianças iniciaram um quadro de odor peculiar na urina e deficiência intelectual. A partir disso, o casal procurou o químico norueguês Asbjorn Fölling o qual por intermédio de exames e experimentos nas crianças concluiu que essas apresentavam excesso de fenilalanina em função de um erro metabólico (ROSA, 2014).

  A Fenilcetonúria é uma enfermidade que ocorre devido a uma falha metabólica, as mutações ocorrem no gene presente no cromossomo 12q22-q24 caracterizando uma herança autossômica recessiva. Nesse contexto, os portadores da doença não possuem a enzima fenilalanina-hidroxilase, sendo assim tais retêm grande quantidade do aminoácido fenilalanina no organismo, o que torna-se tóxico para o corpo humano (MATTOS, 2013). No Brasil a prevalência da doença encontra-se de 1: 15.000 a 1: 25.000 (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2017). Nessa perspectiva, o diagnóstico precoce de tal male têm como intuito a promoção de qualidade de vida para os portadores. 

   

   

  MATERIAIS E MÉTODOS

   

  Este estudo acadêmico configura-se em uma revisão bibliográfica, referente às descrições da doença Fenilcetonúria, relacionado à necessidade de um diagnóstico prévio, diante das consequências advindas da enfermidade, bem como tratamento, metabolismo e fármacos, os quais norteiam a Fenilcetonúria. Foram pesquisados artigos, artigos de revisão e conteúdos acadêmicos informativos, em plataformas científicas e oficiais, em que uma das fontes referenciadas é o site do Ministério da Saúde, tomando como partida o descritor: Fenilcetonúria, totalizando 4 arquivos publicados referentes à doença e à triagem neonatal. Ademais, utilizou-se o School Google, com os seguintes descritores: Triagem neonatal em pacientes com Fenilcetonúria, Fenilcetonúria e Genética, assumindo, pois, a totalidade de 2 referências, todas apresentando: título, local de publicação e ano. Além disso, 1 livro em referência na área foi utilizado.

   

   

  DESENVOLVIMENTO

   

  A fenilcetonúria pode ser classificada como fenilcetonúria clássica, na qual a ação enzimática da fenilalanina hidroxilase é quase nula; como fenilcetonúria leve, em que a ação da enzima varia de 1% a 3% ou como hiperfenilalaninemia transitória ou permanente, que consiste na atividade enzimática superior à 3%, caso o qual não exigirá  tratamento, pois a condição é considerada benigna e sem sintomatologia (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016).

  A Fenilcetonúria apresenta principalmente os seguintes sintomas: conduta semelhante a portadores do transtorno do espectro do autismo, tremores, subdesenvolvimento do crescimento, agitação, microcefalia, convulsões, hiperatividade, desenvolvimento tardio neuropsicomotor, dificuldade comportamental e nas relações sociais (MARQUI, 2017).                                                                                                                                        

  A triagem neonatal é de suma importância para os portadores de Fenilcetonúria, o exame viabiliza o tratamento precoce e a não ocorrência de enfermidades secundárias como anemia hemolítica e esplenomegalia, além disso contribui para a ausência do acúmulo de fenilalanina (FAL) no organismo, onde o  excesso de FAL é tóxico e prejudica o desenvolvimento cerebral. (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016).

  A diagnose prévia da Fenilcetonúria é indispensável para determinar as condições de vida do indivíduo portador, uma vez que promoverá a indução de um tratamento rápido e efetivo, amenizando os prejuízos causados pela doença.                                                                                                                         

  O diagnóstico é operado pela Triagem Neonatal, também intitulada “teste do pézinho”, neste exame há uma coleta de amostra sanguínea em papel-filtro para estabelecer a dosagem de Fenilalanina (FAL) e de cofatores da Biopterina (BH4) no sangue. É atentado que só seja executado 48h após o nascimento, para assim, detectar a elevação de FAL e desta forma, é preciso que um considerável acúmulo da proteína tenha sido ingerida pelo bebê (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2017). Ademais, pode haver o resultado de falso?positivo devido à doenças do fígado, imaturidade das enzimas do fígado ou nutrição parenteral e resultado de falso?negativo provocado por coleta precoce ou poucas horas após uma transfusão, ou após utilização de suporte vital extracorpóreo. É importante enfatizar que caso a família se recuse fazer a coleta na triagem neonatal, esta deve ser alertada em relação aos riscos eminentes e a situação deve ser documentada possuindo assinatura dos responsáveis pela criança (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016).                                                   

  Nesse contexto, se alguma criança não houver efetuado a coleta quando recém-nascido, deve haver uma avaliação, orientação e investigação médica específica, que determine um diagnóstico tardio, mas direcione o tratamento necessário, além do progresso da qualidade de vida do indivíduo, se a doença for detectada (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016).                                                      

  Há um diagnóstico molecular pré-natal, utilizado para identificar a mutação responsável pela falha genética, por ele é realizada uma análise prévia e o reconhecimento de portadores heterozigotos, tal indica a gravidade que a enfermidade apresenta e dá a chance de uma orientação benéfica para o tratamento (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016).                                                      

  Orienta-se o tratamento anteriormente aos quatro meses de vida e prolongado por toda a vida. Determina-se, portanto, como tratamento, dieta com baixo teor de fenilalanina (FAL), não isenta de FAL para não provocar maiores complicações como a Síndrome da Deficiência de Fenilalanina. A dieta é hipoproteica, somada a suplementação com fórmula de aminoácidos isenta de Fenilalanina acrescida de minerais, vitaminas e outros aminoácidos essenciais, disponível nas Secretarias de Estado da Saúde, uma vez que os alimentos ricos em FAL são eliminados da alimentação (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2017). Vale lembrar, que as dietas são calculadas diferentemente para cada indivíduo, de acordo com suas variáveis, porém, no geral, deve-se conter cerca de 250mg e 500mg de FAL/dia (indivíduo normal possui dieta diária de 2.500 mg de FAL/dia). Outrossim, o monitoramento da dosagem quantitativa da fenilalanina deve ser frequente (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016).                                                                                                                        

  É de suma importância analisar os rótulos de alimentos e medicamentos, para identificar a quantidade de fenilalanina (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2017). Alimentos com adoçante aspartame são proibidos, dentre outros como carne, ovos, feijão, ervilha, alguns laticínios, grãos, soja, massas e cereais (MARQUI, Alessandra, 2017).                                                                                                

  É oportuno salientar que mulheres em idade fértil, portadoras de fenilcetonúria, devem ser orientadas em relação à métodos contraceptivos e ao planejamento de gravidez. É necessário que se faça uma dieta isenta de fenilalanina antes e durante a gestação, a fim de evitar consequências para o feto (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016).                            

  O Ministério da Saúde admitiu o uso do medicamento Dicloridrato de sapropterina, unido à administração de dieta e passou a ofertar o mesmo nas redes de saúde. Nesse sentido, o  Dicloridrato de sapropterina, é uma formulação sintética do cofator enzimático tetra-hidrobiopterina (BH4), portanto, age fornecendo um componente altamente necessário para a atividade da Fenilalanina Hidroxilase e há liberação para uso adulto, pediátrico e gestacional (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2019). O tratamento prévio com o Dicloridrato de sapropterina pode evitar distúrbios neurológicos, psiquiátricos e deficiências cognitivas. Ele é geralmente administrado de 10 à 12 mg/kg, 1 vez ao dia, em horário padrão, junto à refeições e continuamente. Em menos de 10% dos casos pode causar coriza, cefaléia, dor de garganta, vômito, congestão nasal, diarréia e alguns outro efeitos adversos. Além disso, é contraindicado à indivíduos com Hipersensibilidade aos demais componentes do medicamento (MATHIAS, 2020).

  Metabolismo

  O catabolismo da fenilalanina dietética é realizado pela enzima fenilalanina hidroxilase, atuante como catalisador na conversão de fenilalanina em tirosina. Além disso, o cofator enzimático tetra-hidrobiopterina (BH4) é extremamente relevante na atividade da enzima fenilalanina hidroxilase, e complicações na sua via correspondente também culminam em hiperfenilalaninemia. Nesta doença, as quantidades de fenilalanina estão elevadas no organismo, enquanto a tirosina está em nível baixo ou normal (MATTOS, 2013).

  A fenilalanina hidroxilase é responsável pela hidroxilação do anel benzênico da fenilalanina, convertendo-a em tirosina, e para que haja essa reação, é necessário a  presença de oxigênio, Lfenilalanina e do cofator BH4, este transfere elétrons do NADPH ao oxigênio e seguidamente à oxidação da di-hidrobiopterina o cofator é reduzido pela ação enzimática da di-hidrobiopterina-redutase, o que faz-se necessário o NADPH . Ademais, fenilalanina hidroxilase catalisa a hidroxilação de uma estrutura por um átomo do oxigênio e a redução do outro átomo do oxigênio em H2O, de forma simultânea (LEHNINGER, NELSON & COX, 2014).

  Em casos de impedimento dessa via natural, ocorre o acúmulo de fenilalanina dando origem à fenilpiruvato, fenilactato e fenilacetato, expressos em quantidades elevadas na urina, o que caracteriza o nome da enfermidade em questão “fenilcetonúria”. Nesse caso, a fenilalanina sofre uma transaminação com o piruvato, originando o fenilpiruvato, uma relevante quantidade de fenilpiruvato não é excretada e culmina numa descarboxilação à fenilacetato ou redução à fenil-lactato, e é atribuído ao fenilacetato o odor característico da urina em pacientes com a doença (LEHNINGER, NELSON & COX, 2014).

  É válido expor que a tetra-hidrobiopterina também é fundamental para a constituição da L-3,4-di-hidroxifenilalanina (L-dopa), precursor dos neurotransmissores noradrenalina e dopamina, e de 5-hidroxitriptofano, precursor do neurotransmissor serotonina. Na fenilcetonúria relacionada à essa via, esses precursores precisam ser compensados na dieta, uma vez que a suplementação com a própria tetra-hidrobiopterina é ineficaz, já que ela apresenta instabilidade e não atravessa a barreira hematoencefálica (LEHNINGER, NELSON & COX, 2014).

   

   

  CONSIDERAÇÕES FINAIS

  Diante das exposições apresentadas neste estudo, pode-se concluir que a relevância de um diagnóstico precoce para fenilcetonúria é fundamental para determinar uma boa qualidade de vida, bem como um viés terapêutico adequado e que reduza os danos sintomatológicos nos indivíduos acometidos, mostra-se essencial.                                                                                                                       

  O grupo encontrou restrições acerca do trabalho no que tange à limitada produção de artigos que não estejam dentro dos parâmetros patentes e revisão bibliográfica. Outro fator relevante, é a pouca demanda medicamentosa para os portadores de Fenilcetonúria no Brasil, cerceada a Dicloridrato de sapropterina.

   

   

  REFERÊNCIAS

  LEHNINGER, A. L.; NELSON, David L.; COX, Michael. Princípios de bioquímica de Lehninger. Artmed, 6. ed, 2014.

  MARQUI, A. Fenilcetonúria: aspectos genéticos, diagnóstico e tratamento. Revista da Sociedade Brasileira de Clínica Médica, out-dez 2017. Disponível em: <http://docs.bvsalud.org/biblioref/2018/01/877193/154282-288.pdf> . Acesso em: 09 de setembro de 2020.

  MATHIAS, Francielle. Bula do Dicloridrato de Sapropterina. 08 de Janeiro de 2020. Disponível em:<https://consultaremedios.com.br/dicloridrato-de-sapropterina/bula>. Acesso em: 11 de setembro de 2020.

  MATTOS, Beatriz. Fenilcetonúria- Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas.  22 de novembro de 2013. Disponível em: <http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/02/pcdt-fenilcetonuria-livro-2013.pdf>. Acesso em: 10 de setembro de 2020.

  MINISTÉRIO DA SAÚDE, Departamento de Atenção Especializada e Temática. Triagem Neonatal Biológica - Manual Técnico. 1ª Edição, Brasília, 2016. Disponível em: <http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/triagem_neonatal_biologica_manual_tecnico.pdf>. Acesso em: 10 de setembro de 2020.

  MINISTÉRIO DA SAÚDE. Fenilcetonúria (PKU).  28 de Junho de 2017. Disponível em: <https://www.saude.gov.br/acoes-e-programas/programa-nacional-da-triagem-neonatal/fenilcetonuria-pku>. Acesso em: 10 de setembro de 2020.

  MINISTÉRIO DA SAÚDE. Pacientes receberão medicação para doença rara fenilcetonúria.  03 de Janeiro de 2019. Disponível em:<https://www.saude.gov.br/noticias/agencia-saude/45056-pacientes-receberao-medicacao-para-doenca-rara-fenilcetonuria#:~:text=O%20Sistema%20%C3%9Anico%20de%20Sa%C3%BAde,concepcional%20ou%20em%20per%C3%ADodo%20gestacional> . Acesso em: 10 de setembro de 2020.

  ROSA, Ruy. Fenilcetonúria: uma revisão de literatura. Revista Eletrônica de Farmácia, Vol.XI,São Paulo, 2014.

   

• Palavras-chave
• Fenilcetonúria; Triagem neonatal
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