Introdução - O distúrbio depressivo maior ( DDM) é uma das mais comuns e debilitantes desordens mentais da atualidade que afeta ao redor de 16% da população mundial, associada com doenças crônicas graves. No entanto, lacunas críticas permanecem nos conhecimentos de sua neurobiologia e tratamento. Metodologia - As bases de dados PubMed, Scielo, MedLine e Lillacs foram utilizadas sem restrição de idioma, período de 2015 a 2020 e com os descritores: major depresion disorder and neurobiology . Dentre os 39 artigos encontrados, o critério de inclusão foi: estudos originais publicados em jornais e revistas com equipe editorial e revisão por pares; sendo assim somente 6 estudos selecionados. Discussão - De acordo com relatórios da OMS, a DDM, até 2030 será considerada uma condição grave. A DDM é uma desordem altamente complexa com diversas etiologias que incluem fatores não só genéticos mas também epigenéticos e ambientais que, em conjunto, levam à doença. Sua heterogeneidade representa um problema sério principalmente por seus diversos mecanismos patofisiológicos e o fato de que os pacientes manifestarem diferentes combinações destes mecanismos. Estes mecanismos podem ser organizados de acordo com os níveis patológicos de neuroquímica, tecidos e órgãos, como a inflamação ou respostas exacerbadas ao stress, além de possíveis neurocircuitos alterados. As hipóteses neurobiológicas clássicas da doença são a monoaminérgica e o envolvimento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, mas recentemente está sendo explorado o envolvimento de alterações de neuroplasticidade e neurotrofinas em áreas cerebrais vulneráveis, processos inflamatórios e as alterações da função mitocondrial e da bioenergética neuronal. Todos estes mecanismos propostos supostamente estão integralmente relacionaods e interagem bidirecionalmente. Estudos de neuroimagem também demonstraram alterações estruturais específicas em vários grupos límbicos e não límbicos como no córtex pré frontal e cingulado, com metabolismo e volume reduzidos e ocorrência de atrofia do hipocampo com a progressão da síndrome. Conclusão - O conhecimento sobre a fiisiopatologia e neurobiologia da DDM tem evoluído nos últimos anos mas ainda existem diversas incertezas sobre o tema, evidenciando-se a necessidade dos investigadores focarem os estudos não só no aspecto da sua heterogeneidade mas também utilizando uma abordagem multidisciplinar para explorar suas bases neurobiológicas. Torna-se também imperativo ir além destes fatores para uma revisão dos fatores neurotróficos e farmacogenéticos dos antidepressivos atuais.
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