ESTUDO COMPUTACIONAL DA PROTEÍNA CLAUDIN-12 ENVOLVIDA NA CARCINOGÊNESE DE TUMORES DE ESTÔMAGO E CÓLON
1MENDONÇA, Giovanna Nascimento; 2CREMONESI, Aline Sampaio.
1Aluna do curso de Biomedicina; 2Docente da Universidade São Francisco.
RESUMO
O carcinoma é um tipo de câncer maligno que pode se originar a partir de diferentes células devido a falhas genéticas. Para conter seu crescimento, uma abordagem promissora é o uso de análises in silico para prever ligantes inibidores de proteínas moduladoras da atividade tumoral. Estudos indicam que a proteína Claudin-12, encontrada superexpressa em carcinomas, é componente das tight junctions, estruturas entre células epiteliais que regulam a barreira, a polaridade e a permeabilidade paracelular. Embora muitas de suas funções em células tumorais ainda sejam desconhecidas, pois diferente das outras Claudins que atuam juntas, ela atua de maneira isolada, estudos recentes apontam seu envolvimento na migração celular e metástase, sugerindo seu potencial como alvo para fármacos. Este estudo objetivou identificar e caracterizar a Claudin-12, visando explorar novas estratégias terapêuticas. As sequências para análise foram obtidas pelo banco de dados do NCBI e usadas para caracterizar a proteína pelos programas TMHMM, SMART e SignalIP, e gerar os modelos tridimensionais pelo ColabFold. A estrutura secundária foi analisada pelo PSIPRED. A docagem molecular foi feita no Dockthor. Os resultados mostraram que a Claudin-12 não possui regiões desordenadas com predominância de alfa-hélices e coil, corroborando sua função como tight junction protein. A análise do TMHMM também sugeriu regiões transmembranas. A docagem foi feita inicialmente com quatro ligantes, Clioquinol, Lys05, Hidrocloroquina e Elesclomol, onde o Clioquinol teve o resultado de energia total de 17.407kca/mol, seguido da Hidrocloroquina, Lys05 e Elesclomol, que apresentaram 47.549kca/mol, 57.374kca/mol e 45.798kca/mol de energia total respectivamente. A Claudin-12 tem uma tirosina na posição 173 e uma lisina na posição 35 que conservam interações de Van der Waals e polares com diferentes ligantes indicando que esse aromático e a lisina que tem características alostéricas, tem papel na estabilidade do ligante no bolsão de interação. Também foram indicadas interações hidrofóbicas com a Lys05 com K??, Thr??, Asn??, Ile³?, Arg?³ no sítio da Claudin-12, sinalizando afinidade por moléculas apolares. Os aminoácidos próximos ao bolsão de interação são em sua maioria ácidos, indicando uma possível preferência por ligantes básicos ou polares que possam realizar interações eletrostáticas. Apesar de apresentarem bons números de afinidade, esses ligantes não foram considerados como potenciais fármacos com base nos números de energia total, porém trouxeram informações novas sobre interações conservadas e tipos de moléculas que podem se ligar ao bolsão de interação, sendo informações valiosas para a escolha de um ligante para a futura dinâmica molecular que será realizada com a Claudin-12 onde serão observados os mecanismos dessa proteína o ligante.
Palavras-chave: Docagem. Aminoácidos. In silico. Câncer. Interações.
Apoio: PROBAICIText USF
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Estudantes de biologia da Universidade Estadual de Campinas.
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